对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，以基因检测结果作为治疗指导依据已成为临床重要的治疗思路之一。特别是约有5-7%左右的NSCLC患者存在ALK融合（ALK fusion）突变，一旦检出ALK融合突变，则能够使用ALK-TKI进行治疗，其预后和生存期会被大幅度延长。 但如何选择更适合自己的ALK抑制剂？而通常情况下，ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者又有哪些在治疗过程中需要注意的事项？ 为此中国初级卫生保健基金会发起的「安肺小屋」平台特别推出了——《ALK大讲堂》系列科普文章，旨在向更多的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者科普正确的治疗知识，提高患者及家属的疾病认知水平。
有一种特殊类型的肺癌，在2011年之前，在仅有化疗作为治疗手段的时代，它比其他类型肺癌的预后更差，而随着相应靶向治疗药物的问世，这种类型肺癌的生存时间则比其他类型更长。这类肺癌是ALK阳性晚期非小细胞肺癌，相应的靶向药物是ALK抑制剂，正因如此，ALK是一个非常成功的肺癌治疗靶点，也被称为肺癌治疗的“钻石”靶点。近十年来ALK抑制剂也迎来了蓬勃发展，出现了一代药物克唑替尼，以布格替尼、阿来替尼为代表的二代药物，以及三代药物洛拉替尼，在这种情况下，从对ALK阳性非小细胞肺癌患者全程管理的角度出发，合理选择治疗药物就显得愈加重要。一线治疗究竟是选择二代ALK抑制剂，还是三代，还是要根据药物的有效性、安全性特点，以患者获得最大治疗获益为目标来做出选择。
有效性降低65%疾病进展或死亡风险
首先来看有效性，在二代药物布格替尼一线治疗的ALTA-1L研究中，布格替尼的疗效显著优于克唑替尼，在该研究的亚洲亚组中，布格替尼组的中位无进展生存期超30个月，而克唑替尼组的中位无进展生存期仅为11.1个月，HR值为0.35，也就是相对一代药物克唑替尼，布格替尼可降低65%的疾病进展或死亡风险[1]。在三代药物洛拉替尼的CROWN研究的亚洲亚组中，截至21年9月20日数据截止时，洛拉替尼的中位无进展生存期尚未达到，克唑替尼组的中位无进展生存期为11个月，HR值为0.47，同样相对克唑替尼，洛拉替尼降低53%的疾病进展或死亡风险[2]。在ALK阳性的亚洲患者中，二代药物布格替尼的疾病进展或死亡风险优于三代药物。
安全性带来生活质量多维度获益
再来看药物的安全性，二代药物布格替尼的三级以上不良事件多为实验室血液检查指标的升高，比如磷酸肌酸激酶、脂肪酶、淀粉酶升高等[3]，大部分患者无症状表现，不影响患者的生活质量，相比克唑替尼，能带来生活质量多维度获益——如认知功能、情绪功能以及恶心呕吐腹泻等方面的显著改善。而三代药物洛拉替尼的毒副反应谱与其他ALK抑制剂明显不同，部分患者会出现中枢神经系统不良事件，包括了周围神经病变、认知障碍、情绪障碍[4]，以上不良反应则会严重影响患者的生活质量。总体来看，二代药物布格替尼的毒副作用较轻。
全程管理耐药后仍可持续获益，延长生存期
最后从患者全程管理的角度来看，一旦一线治疗药物出现耐药，疾病进展，此时选择合适的二线治疗药物，使患者可以从后续治疗中持续获益，延长生存期，就显得格外重要。二代ALK 抑制剂因为其疗效和安全性的优势已经被越来越多专家认同作为一线治疗方案，后线治疗的选择则从耐药位点出发，指导后线治疗方案选择。对于以布格替尼为代表的二代ALK 抑制剂，真实世界研究仍有多种ALK抑制剂可带来生存获益。三代ALK抑制剂洛拉替尼可作为ALK依赖型耐药后序贯治疗方案，如经二代ALK抑制剂药物治疗后，常发生的ALK激酶结构域耐药突变位点是G1202R、F1174X、L1196M、G1269A、I1171X等[5]，作为二线药物耐药后的后线治疗选择是有效的，可使患者从ALK抑制剂的治疗中持续获益。若起初就使用三代ALK抑制剂洛拉替尼作为一线治疗，在其发生药物耐药、疾病进展后，很可能面临无药可用的窘境。
面对ALK突变这个肺癌里的钻石靶点，在当下有较多ALK抑制剂类药物选择的情况下，在患者初始治疗时需要对患者的全程治疗加强规划，才能使患者在ALK抑制剂的整体治疗过程中取得最大获益，最大程度的延长患者生存。根据当前ALK抑制剂药物的研究结果，以二代药物作为一线治疗，疾病进展后使用三代药物进行二线治疗，不失为一种好的治疗选择。
— 参考文献 —
[1] Myung-Ju Ahn, et al. 2020 ESMO P1304.
[2] Zhou Q, et al. 2022 ESMO 992P.
[3] Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[4] Shaw AT, et al. N EnglJ Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029.
[5] Shaw AT, et al. J ClinOncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379.
